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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

惠民生、谋创新、促开放——解读2023年我国关税调整方案******

　　新华社北京12月29日电题：惠民生、谋创新、促开放——解读2023年我国关税调整方案

　　新华社记者申铖

　　关税是国家宏观调控的一项重要手段。每逢年末，我国会根据经济社会发展情况，对部分进出口商品的关税税率进行调整。经国务院批准，国务院关税税则委员会29日对外发布公告，明确了2023年我国关税调整方案。

　　接受新华社采访的专家和业内人士表示，此次调整降低了部分医疗产品、消费品、资源产品、原材料和零部件等多种商品进口关税，将进一步满足百姓生活、企业生产和社会发展需要，充分发挥关税作为国内国际双循环联结点的作用，以高水平对外开放助力构建新发展格局、实现高质量发展。

　　惠民生：调整部分医疗产品、消费品关税 更好满足百姓需求

　　聚焦民生关切运用关税杠杆，就能“撬动”更多好产品、好商品进入千家万户，进一步提升民生福祉、满足百姓需求。

　　根据公告，2023年1月1日起，我国将对1020项商品实施低于最惠国税率的进口暂定税率。

　　记者查阅公告附表发现，为保障人民健康，减轻患者经济负担，我国将对部分抗癌药原料、镇癌痛药品、抗新冠病毒药物原料等实施零关税，并将降低假牙、血管支架用原料、造影剂等医疗产品进口关税。

　　实际上，自2018年以来，我国已先后取消了第一批和第二批抗癌药、罕见病药原料药以及部分用于治疗哮喘的生物碱类药品的进口关税，降低了颅内取栓支架、人造关节等医疗器材的进口关税。

　　“围绕人民群众关注的药品和医疗器材，我国持续调整进口关税，有助于更好保障人民健康安全，更好实现‘病有所医’。”清华大学公共管理学院国际发展与全球治理研究所副所长高宇宁说。

　　近年来，中国大市场的巨大潜力持续释放，百姓对“全球好货”的需求不断增长。

　　此次发布的公告明确，2023年我国将降低婴幼儿食用的均化混合食品、冻蓝鳕鱼、腰果等食品，咖啡机、榨汁器、电吹风等小家电的进口关税。

　　“通俗地讲，就是让大家买得更方便、更便宜。”在高宇宁看来，降低这些消费品的进口关税，响应了人民对美好生活的需求，也有助于扩大对外开放、促进国内国际双循环顺畅联通。

　　谋创新：多项关税调整推动创新发展 提升产业链供应链韧性

　　促进先进制造业创新发展是此次关税调整的一大亮点。根据公告，2023年我国将降低铌酸锂、燃料电池所用的氧化铱、风力发电机所用的滚子轴承等商品进口关税。

　　据了解，铌酸锂是半导体生产材料，燃料电池所用的氧化铱是汽车行业所需的重要原材料，风力发电机所用的滚子轴承则是风电行业所需的零部件。

　　高宇宁表示，对这些重要的原材料、中间品及零部件降税，有利于引进先进技术和产品，激发企业创新活力，加快产业转型升级。

　　公告明确，2023年我国还将对钾肥、未锻轧钴实施零关税，并降低部分木材和纸制品、硼酸等商品进口关税。

　　在中国农业科学院农业信息研究所国际情报研究室主任张学彪看来，这些调整能够加强我国资源供应能力，有助于降低企业经营成本，支持企业更好在全球范围内配置资源，助力提升产业链供应链韧性。

　　此外，2023年7月1日起，我国还将对62项信息技术产品的最惠国税率实施第八步降税。调整后我国关税总水平将从7.4%降至7.3%。

　　2016年我国首次对《信息技术协定》扩围产品实施降税，至今已实施了七步降税。在业内人士看来，按照《信息技术协定》降低税率，可促进相关商品进口，有利于我国信息技术发展，促进国内相关行业和经济发展；也有利于全球高新技术发展，为经济全球化提供助力。

　　促开放：调整有关协定税率 推动构建高标准自贸区网络

　　党的二十大报告明确提出“推进高水平对外开放”，并作出一系列重要部署。“扩大面向全球的高标准自由贸易区网络”是其中的部署之一。

　　此次发布的公告明确，根据我国与有关国家或地区签署的自由贸易协定和优惠贸易安排，2023年将对19个协定项下、原产于29个国家或者地区的部分进口商品实施协定税率。

　　“这29个国家和地区，约覆盖我国对外贸易总额的近一半。可以说，我国对外贸易的‘朋友圈’越来越大，‘点赞’的朋友也越来越多。”高宇宁说。

　　其中，根据《区域全面经济伙伴关系协定》（RCEP）有关规定以及协定对印度尼西亚生效情况，自2023年1月2日起，我国将对原产于印度尼西亚的部分进口商品实施RCEP协定税率。作为世界上人口数量最多、成员结构最多元、发展潜力最大的自贸区，RCEP建设将迈出新步伐。

　　此外，2023年将继续对44个与我国建交并完成换文手续的最不发达国家实施特惠税率，支持和帮助最不发达国家加快发展。

　　总体来看，调整有关协定税率等安排，将推动构建高标准自由贸易区网络，更好塑造国际合作和竞争新优势，提升国际循环质量和水平，践行互利共赢的开放战略，助力推进高水平对外开放。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）